Contributi poligenici alle prestazioni del Balloon Analogue Risk Task

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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Il processo decisionale rischioso è un endofenotipo comune ed ereditabile riscontrato in molti disturbi psichiatrici. La sua architettura genetica sottostante è esplorata in modo incompleto. Abbiamo esaminato il comportamento nel Balloon Analogue Risk Task (BART), che mette alla prova il processo decisionale rischioso, in due campioni indipendenti di origine europea. Un campione (n = 1.138) comprendeva partecipanti sani e alcuni pazienti psichiatrici (53 schizofrenia, 42 disturbo bipolare, 47 ADHD); l'altro (n = 911) escluso per il recente trattamento di vari disturbi psichiatrici ma non per l'ADHD. I partecipanti hanno fornito il DNA ed hanno eseguito il BART, indicizzato in base alla media delle pompe aggiustate. Abbiamo costruito un punteggio di rischio poligenico (PRS) per la scoperta in ciascun set di dati e lo abbiamo testato nell'altro come replica. Successivamente, una MEGA-analisi dell'intero genoma, combinando entrambi i campioni, ha testato la correlazione genetica con l'autovalutazione dell'assunzione di rischi nel campione della Biobanca del Regno Unito e i fenotipi psichiatrici caratterizzati dall'assunzione di rischi (ADHD, disturbo bipolare, disturbo da uso di alcol, precedente uso di cannabis ) nel Consorzio di Genomica Psichiatrica. Il PRS per le prestazioni BART in un set di dati prevedeva le prestazioni dell'attività nel campione di replica (r = 0,13, p = 0,000012, pFDR = 0,000052), così come l'analisi reciproca (r = 0,09, p = 0,0083, pFDR = 0,04). L’esclusione dei partecipanti con diagnosi psichiatriche ha prodotto risultati simili. Il MEGA-GWAS ha identificato un singolo SNP (rs12023073; p = 3,24 × 10−8) vicino a IGSF21, una proteina coinvolta nelle sinapsi cerebrali inibitorie; sono necessari campioni di replica per convalidare questo risultato. Un PRS per l'uso di cannabis auto-dichiarato (p = 0,00047, pFDR = 0,0053), ma non per l'assunzione di rischi o per lo stato di disturbo psichiatrico auto-dichiarato, ha predetto il comportamento sulla BART nel nostro campione MEGA-GWAS. I risultati rivelano l’architettura poligenica del processo decisionale rischioso misurato dal BART ed evidenziano la sua sovrapposizione con l’uso di cannabis.

La capacità di prendere decisioni in condizioni incerte che implicano l'equilibrio tra rischio e ricompensa è fondamentale per il successo e la sopravvivenza, e il comportamento ad alto rischio è comune tra gli individui con determinati disturbi neuropsichiatrici [1,2,3,4,5,6] . Per questi motivi, le basi biologiche del comportamento a rischio, comprese le sue basi neurali [7, 8] e l’architettura genetica [9, 10], sono state oggetto di recente interesse. La propensione o la tolleranza al rischio può essere valutata utilizzando questionari, come la scala DOSPERT [11] e altre indagini sulle preferenze individuali [12], mentre l’effettiva assunzione del rischio può essere misurata utilizzando test di laboratorio come l’Iowa Gambling Task [13 ], il Cambridge Gambling Task [14] e il Balloon Analogue Risk Task (BART) [3]. È importante sottolineare che diverse misure di assunzione del rischio, sia autovalutative che di laboratorio, sono scarsamente correlate e possono misurare processi sottostanti distinti [15].

Esistono prove che l’assunzione di rischi è ereditaria. Uno studio sui gemelli ha stimato il contributo dei geni e dell’ambiente alla propensione all’assunzione di rischio, utilizzando una scala che integrava sette ambiti dell’assunzione di rischio e ha trovato influenze ambientali aggiuntive genetiche ma individualmente uniche [9]. Le stime di ereditarietà variavano dal 29 al 55% per i diversi ambiti di assunzione del rischio in una meta-analisi di studi sui gemelli [9]. In un altro studio sui gemelli, che ha misurato l’assunzione di rischio nell’Iowa Gambling Task, è stato identificato un fattore “decisionale” latente e i fattori genetici hanno spiegato il 35%, 20% e 46% della varianza in un campione testato longitudinalmente. tre volte durante lo sviluppo adolescenziale [16].

Alcuni progressi nell’identificazione di geni specifici che contribuiscono all’assunzione di rischi sono stati compiuti in ampi studi di associazione sull’intero genoma (GWAS). Gli studi sull’assunzione di rischi auto-riferiti in campioni molto ampi provenienti da 23andMe e dalla UK Biobank, tra gli altri, hanno prodotto numerose associazioni [17,18,19,20,21,22,23,24,25]. I dati convergenti di queste analisi hanno implicato la molecola di adesione cellulare 2 (CADM2), un gene di adesione delle cellule neurali, in diversi fenotipi di assunzione di rischi [18, 20,21,22, 24] ed estesi ai fenotipi legati all'uso di droghe e alcol [23, 25 ,26,27,28]. In uno studio condotto su partecipanti alla UK Biobank, l’autovalutazione come “persona che assume rischi” è stata associata ai loci sui cromosomi 3 (rs13084531, evidenziando CADM2) e 6 (rs9379971) e condivideva un rischio genetico significativo con la schizofrenia, il disturbo bipolare, il deficit di attenzione disturbo da iperattività, disturbo da stress post-traumatico, fumo e obesità [21]. Il più grande studio sull’assunzione di rischi auto-riferiti fino ad oggi ha incluso oltre un milione di individui e ha identificato 99 loci di rischio [24], che implicano geni coinvolti nella neurotrasmissione glutamatergica e GABAergica. Infine, un'interazione tra una variante della fosfolisina fosfoistidina pirofosfato inorganico fosfatasi (LHPP) e la dipendenza da alcol ha moderato la storia auto-riferita di comportamenti sessuali a rischio ed è stata associata a circuiti cerebrali precedentemente implicati nell'inibizione del comportamento a rischio [29]. Nel complesso, i risultati suggeriscono che l’assunzione di rischi è un tratto complesso altamente poligenico, guidato da molte varianti genetiche di piccolo effetto. Ulteriore complessità è introdotta dal metodo di valutazione del fenotipo, sia che si tratti di attribuzioni di personalità auto-riferite o di prestazioni oggettive in un test di laboratorio.